ОНКОМАРКЕРЫ В ДИАГНОСТИКЕ РАКА

В связи со значительными успехами современной медицины уменьшилась частота смертности от инфекционных заболеваний. Основную угрозу для жизни населения на современном этапе представляют сердечно-сосудистые и онкологические заболевания. Непосредственной причиной возникновения злокачественных опухолей является нарушение регуляции процесса клеточного деления, в результате чего начинается аномальный рост и развитие клеток. Опухолевые клетки значительно отличаются от нормаль­ных не только морфологически, но и биохимически вследствие многочисленных генетических мутаций в ходе онтогенеза. В аномальных опухолевых клетках на­чинается синтез соединений, практически не встречающихся в здоровых тканях. Эти соединения получи­ли название опухолевых, или онкомаркеров. Концен­трация онкомаркеров коррелирует со стадией развития опухоли и/или ее размерами

Обнаружение опухолеспецифических эктопических соединений послужило основой для создания диагностических тест-систем, позволяющих проводить количественное определение концентрации «опухолевых маркеров» в кровяном русле и других биологических жидкостях организма. В настоящее время известно более 200 соединений, относящихся к опухолевым маркерам [1].

Опухолевый маркер – любая белковая субстанция, которая появляется у онкологического больного и коррелирует с наличием опухоли, степенью ее рас­пространения и регрессией в результате лечения.

Основным применением тестов на определение опухолевых маркеров является мониторинг течения заболевания и эффективности хирургического лече­ния и/или радио-, химио- и гормонотерапии. Показа­но, что динамика уровня опухолевого маркера отра­жает изменение состояния пациента. К тому же ино­гда удается дифференцировать доброкачественные и злокачественные заболевания по скорости повыше­ния уровня маркера, которая при доброкачественных заболеваниях крайне низка.

В ряде случаев (до 50%) корректно определенный профиль изменения концентраций опухолевого мар­кера позволяет выявлять изменения в развитии опу­холевого процесса на 1-6 мес. раньше, чем прочие, в том числе инвазивные, диагностические методы. Так, повторное повышение уровня опухолевого маркера после лечения с большой вероятностью свидетельст­вует о местном рецидиве или об отдаленных метаста­зах. В то же время монотонное снижение концентра­ции опухолевого маркера на фоне терапии свидетель­ствует о ее эффективности. Следует отметить, однако, что в течение нескольких первых дней после опера­ции, химио- или радиотерапии возможно повышение концентрации маркера, обусловленное либо послеопе­рационным воспалительным процессом, либо дест­руктивными изменениями опухоли.

Тесты на такие онкомаркеры, как РЭА при колорек­тальной карциноме, АФП и чХГ при герминомах и Р2— МГ при множественной миеломе, могут использоваться также в прогностических целях [2, 3, 4, 5, 6].

Несколько иная ситуация складывается при об­следовании пациентов групп высокого риска, имею­щих определенную симптоматику и наибольшую ве­роятность данного заболевания. В таких случаях ряд тестов может использоваться в качестве диагностиче­ских при скрининговых обследованиях. Например, определение уровня PSA у мужчин старше 50 лет по­зволяет своевременно диагностировать заболевания предстательной железы; определение уровня АФП у жителей Южной и Восточной Африки и Южной и Средней Азии, считающихся популяциями высокого риска по гепатоцеллюлярной аденокарциноме,  — вы­являть это заболевание на доклинической стадии и тем самым повышать эффективность терапии; опре­деление АФП, чХГ и СА 125 при опухолях яичников  — провести дифференциальную диагностику, своевре­менно определить тип опухоли и подобрать адекват­ную терапию [7, 8, 9].

Рак легких неустановленной природы

Доля рака легких в структуре онкозаболеваний со­ставляет, по данным разных авторов, от 21 до 29% [11]. Большинство первичных опухолей легкого относится кследующим основным гистологическим типам:

  • плоскоклеточная карцинома;
  • аденокарцинома;
  • немелкоклеточная карцинома;
  • мелкоклеточный рак легкого.

К моменту постановки диагноза почти 50% паци­ентов имеют операбельные опухоли, однако только у 15% из них опухоли могут быть полностью резециро­ваны. Поэтому основной задачей при лечении данной патологии является как можно более ранняя диагно­стика и установление типа опухоли [10].

Маркерами выбора при подозрении на рак легко­го являются NSE, РЭА и Cyfra 21-1. Определение этих маркеров особенно важно в ситуации, когда нужно установить гистологический тип опухоли перед про­ведением инвазивной процедуры.

Так, наиболее чувствительным маркером плоско­клеточной карциномы легкого является Cyfra 21-1 (чув­ствительность до 60%), мелкоклеточной карциномы

  • NSE (чувствительность до 80%), аденокарциномы
  • РЭА (чувствительность до 50%), немелкоклеточной карциномы – CYFRA 21-1 и РЭА (чувствительность 40 и 42% соответственно).

Следует отметить, что определение уровня опухо­левых маркеров не может заменить гистологическую верификацию типа опухоли, но может быть единст­венным доступным способом типирования опухоли, когда по тем или иным причинам установить оконча­тельный диагноз на основании биопсии невозможно. Такая ситуация не исключена приблизительно у 20% больных раком легких и бронхов.

Определение перечисленных выше маркеров мо­жет проводиться и в прогностических целях, поскольку скорость снижения концентрации маркеров и уров­ни, до которых это снижение происходит, во многом определяют исход заболевания. Рассмотрим тест-системы определения самых распространенных онкозаболеваний.

Карцинома желудка

Доля рака желудка в структуре онкозаболеваний колеблется, по данным разных авторов, от 12 до 18%. Отмечаются значительные географические различия в распространенности данного заболевания. Наиболь­шая его частота наблюдается в странах Азии. В частно­сти, в Японии в год регистрируется до 100 случаев заболевания на 100 000 населения. В то же время в стра­нах Западной Европы частота возникновения данной патологии не превышает 30 случаев на 100 000 насе­ления в год и имеет тенденцию к снижению.

Для диагностики рака желудка используются та­кие маркеры, как СА 72-4, СА 19-9 и РЭА. Тестом выбора является определение концентрации СА 72-4, поскольку данный тест имеет наиболее высокую спе­цифичность и чувствительность в отношении карци­номы желудка при специфичности 95% чувствительность тестов для СА 72-4 составляет 48%, для РЭА – 43% и для СА 19-9 она равна 41%. Однако сочетанное определение уровня СА 72-4 и РЭА позволило увеличить чувстви­тельность до 72%. В этой связи в настоящее время имен­но такая комбинация маркеров рекомендуется для диагностики карциномы желудка, мониторинга тече­ния болезни и эффективности терапии [11, 12, 13, 14].

Карцинома поджелудочной железы

За последнее десятилетие частота этой патологии возросла в 2 -3 раза и составляет около 5% от общего числа онкозаболеваний [15]. Приблизительно 30% боль­ных раком поджелудочной железы умирают в течение месяца после установления диагноза, и только 1% больных выживают в течение 5 лет. Поэтому раннее выявление этой опухоли является актуальной пробле­мой онкологии. Определение онкомаркеров позволяет не только диагностировать данную патологию на док­линической стадии, но и дифференцировать ее с хро­ническим панкреатитом [16].

Опухолевым маркером выбора при раке поджелу­дочной железы является СА 19-9. Чувствительность теста составляет 70-80%. Сочетанное использование тестов на СА 19-9 и РЭА повышает чувствительность до 87% для пациентов с операбельными опухолями и до 98% для пациентов с метастазами.

Исходя из этого, пациентам старше 45 лет с эпи­гастральной симптоматикой рекомендуется проводить определение уровня СА 19-9 и РЭА через 2-3 недели после болевого приступа. Повторное определение уров­ня этих маркеров через 0,5-1,5 месяца считается инфор­мативным в плане дифференциальной диагностики злокачественного и доброкачественного процессов. Повышение концентрации одного или обоих онкомар­керов приблизительно в 2 раза за этот период свиде­тельствует о развитии злокачественного процесса. При хроническом панкреатите увеличение концентрации онкомаркеров, как правило, отсутствует либо крайне незначительно [17, 18].

В конце можно отметить, что необходимая частота повторных определений за­висит от природы опухоли, проводимый терапевтиче­ских мероприятий и степени изменений концентра­ции онкомаркеров. Исходя из изложенного, представляется, что ос­новной областью применения тестов на онкомаркеры является мониторинг течения онкозаболевания и эф­фективности его терапии. Определение соответствующих онкомаркеров у пациентов групп риска способствует раннему выявле­нию онкозаболевания и тем самым более оптимистич­ному прогнозу. Использование комбинации нескольких тестов не только повышает чувствительность диагностики, но и в ряде случаев обеспечивает возможность установле­ния типа опухоли. Это крайне важно в ситуациях, ко­гда образец опухоли нельзя получить с помощью ин­вазивных методов. Определение уровня онкомаркеров при некурабельных опухолях нецелесообразно

Список источников :

  1. Fateh-Moghadam A., Lamerz R., Stieber P. Maligne Lebertumoren: Die aussagekraft von ensymen und tumormarkern. Immunol Spekbrum 1988; 5: 4–44.
  2. Feinstein M.C., Akat A., Bleacker N. hCG et ses sous-unites comme marqueurs tumoraux. J Steroid Biochem 1989; 33: 771– 5.
  3. Fendrick Y.L., Staley K.A., Gree M.K. et al. Characterization of CA 125 synthesized by human epithelial amnion WISH cell line. Tumor Biol 1993; 14: 310
  4. Gaspard U.Y., Reuter A.M., Deville Y.L. Trophoblastic tumors. Clin Endocr 1988; 13: 319 –
  5. Gold P., Freedman S.O. Specific carcinoembryonic antigens of human digestive systems. J Exp Med 1965; 122: 467–
  6. Haglund C., Roberts P. Evaluation of CA 19-9 as a serum tumor marker in pancreatic cancer. Br J Cancer 1986; 53: 197–202.
  7. wakiri Y., Grandbois K., Graves H. et al. An analysis of urinary PSA before and after radical prostatectomy. J Urol 1993; 149: 783–6.
  8. Kaiser E., Kusmits R., Pregant P. et al. Clinical biochemistry of neuron specific enolase. Clin Chim Asta 1989; 183: 13–32.
  9. Karlsson F.A., Wibbell L., Evrin P.E. p2-microglobulin in clinical medicine. Scand J Clin Lab Invest 1980; 40: 27–37.
  10. Klug T.L., Bast R.C., Niloff Y.M. Monoclonal antibody immuonassay for an antigenic determinant. Cancer Res 1984; 44: 1048–53.
  11. Kohler G., Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature 1975; 275: 485.
  12. Kuan S.F., Burd J.C., Basbaum C., Kim J.S. Inhibition of mucin glycosylation by aril-n-acetil-a-galactosaminides in human colon cancer cells. J Biol Chem 1989; 264: 19271–7.
  13. Lambin P., Lefrere Y.Y., Doinel C. et al. Neopterin and p2-microglobulin in serum of HSV-seropositive subjects during a two-year follow-up. Clin Chem 1988; 34: 1367–8.
  14. Liotta L.A., Steeg P.S., Stetler-Stevenson W.G. Cancer metastasis and angiogenesis: an imbalance of positive and negative regulation. Cell 1991; 64: 327–34.
  15. Lloyd K.O. Human tumor antigens: Detection and characterization with monoclonal antibodies. In: Basis and Chinical Tumor Immunology. R.B. Herberman (ed). Boston 1983; 159–214.
  16. Martin E.W. A retrospective and prospective study of serial CEA determinations in the early detection of recurrent colon cancer. Am J Surg 1979; 137: 167–9.
  17. Meier W., Bayerl B., Stiber P. et al. Serum levels of CA 125 and CA 72¬4 at the time of second look laparotomy in ovarian cancer patients. In Resent resalts in tumor diagnosis and therapy. Ed. R. Klapdor. Vienna 1990; 113–6.
  18. Mione R., Barichello M., Sartorello P. et al. Third-generation PSA: untrasensitive ore untraprecive assay? Int J Biol Markers 1995; 4: 229–35.
  19. Molina R., Agusti C., Mane M. et al. CYFRA 21-1 in lung cancer: comparison with CEA, CA 125, SCC and NSE serum levels. Int J Biol Markers 1994; 9: 96–101.

© Матвей Матвеенков, младший научный сотрудник лаборатории комбинированных воздействий